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原料药生产中的过程分析技术
2018-04-10 09:00:38 作者: 来源:国际药物制剂网 文字大小:[][][]
礼来和Waters等国际大公司的业内大咖告诉你有关API生产的中间过程分析技术(PAT)的技术基础、基本用途、面临问题、发展方向等情况。



API的持续稳定的生产能为制药行业带来巨大的收益_持续的生产意味着只需要更小的车间、环境友好的反应、成本的降低,以及稳定的工艺带来的更稳定的产品质量。为实现持续的API生产,充分的过程研究、对产品性质的的认知以及对生产过程进行实时控制的能力都是必需的。因此,在初步研发、工艺开发和商业生产过程中进行在线监测的有效过程分析技术(PAT)至关重要。


目前,人们虽然在PAT方面取得了显著成就,但仍有许多挑战需要克服。原料药生产商,仪器供应商,数据分析和过程控制系统供应商们都在通力协作以获得有效的PAT的解决方案。


PAT的技术基础
PAT可用于许多不同的对象,如反应/过程的表征、工艺开发以及设备的正确安装。礼来的首席科学家Todd Maloney表示, PAT的实施就是为了追求达到以上的这三个目标。Hovione研发部连续生产组部门负责人Nuno Matos补充说,在过程开发过程中,使用PAT的主要动力就是为了加强信息的收集。为了达到上述目的,具有高动态范围的更通用、更复杂的技术得以运用。


Waters公司首席系统经理Ernie Hillier认为,光谱方法之所以被广泛的运用于PAT,是因为光谱是非侵入的以及无损的。而随着超高效液相色谱(UPLC)或超高压液相色谱(UHPLC)等技术的出现,由于色谱分离可提供额外的特异性以及更高的灵敏度和分辨率,其与各种检测技术相结合的方法也越来越多地使用于PAT。


人们早期的努力方向是阐明化学机理并获得与反应有关的动力学信息。比如礼来公司就充分的利用流动核磁共振(NMR)以及包括傅里叶变换红外光谱(FTIR)和拉曼光谱在内的其他原位光谱来检测反应过程。礼来公司高级研究员Gordon Lambertus说:“这些数据丰富的实验通过在早期阶段提供关键信息来推动过程开发,也可以作为反应建模工作的输入。据Matos介绍,在Hovione,最广泛使用的技术还包括中红外和拉曼光谱,特别是监测反应和结晶过程。将化学计量学应用于收集光谱信息可以最大化的收集可以获得的信息。


随着人们对化学机理越来越深入的理解,工艺开发越来越受到重视,人们关注的重点转向反应转化和跟踪工艺相关杂质,优化反应器平台和反应条件。Maloney指出,“现阶段感兴趣的过程监控属性通常集中于支持过程的总体控制策略,通常包括去除许多含量较低的过程杂质”。他补充说,在线色谱是用于支持工艺开发的最重要的平台技术,因为没有其他分析工具可以提供分析这些低含量成分所需的特异性和灵敏度。礼来公司主要采用在线高效液相色谱-紫外(HPLC-UV)连用检测,同时采用HPLC-质谱(MS),气相色谱-热导检测(GC-TCD)和气相色谱-火焰离子化检测(GC- FID)等色谱方法。


诸如FTIR,拉曼,近红外(NIR),紫外线,折射率(RI)和荧光等光谱工具在特定的应用中被巧妙的应用以监测特定化学实体(例如pH,溶解氧)和物理性质测量(例如浊度,粘度,电导率)。Lambertus说:“需要强调的是,没有哪一种技术可以解决所有问题,所以我们已经建立了内容相当广泛的分析技术包。


从PAT中可以获得的信息

Matos说,应该深刻理解连续生产中的动力学过程,如过程参数的变化如何影响需要关注的质量属性,或者过程参数和材料属性的预定变化如何影响连续生产的结果。“这些信息的获得需要分析技术的支持以实时输出自己感兴趣的数据(直接或通过预测)。因此,确定停留时间分布、建立动力学模型或执行实验方法设计的实验需要提供更加丰富的信息和数据”。


Lambertus认为,从单个实验中收集的数据越多,过程开发模型的效率就越高。他们组两个最广泛使用的PAT工具是流动NMR和在线HPLC,因为它们可以提供大量的信息。Lambertus还指出:“流体核磁共振(NMR)通过阐明瞬态物态成分或监测反应中间体种类来提供有助于理解化学反应机制的相关动力学信息,并为有助于工艺优化的化学反应模型提供有价值的外来信息。它甚至可以获得不能在静态NMR管中运行的反应(例如,非均相反应,高压反应)的信息。


礼来公司的研发和生产过程都用到在线HPLC技术以支持各种控制策略方案。Lambertus说,在线监测是必需的,因为大多数连续的合成路线中几乎没有孤立的中间体。他补充说,高效液相色谱法是首选的测量技术,因为一个过程的许多控制内容都与溶液中含量较少的物质相关。“没有其他的分析技术能够在含量很低的情况下进行检测和定量(例如,残留原料,基因毒性杂质,已知杂质等)。”


需攻克的技术难题

“在过去十年中,PAT用户群体一直着眼于重要的技术发展;设备制造商不仅要改进现有的技术,而且还要采用复杂的技术进行实时监控。“Matos说。然而,在API的连续生产领域仍然有不能满足的分析需求。


Matos指出,核磁共振是分析技术的一个很好的例子,从它身上可以看到分析技术从理论研究到实际应用的重要发展。制造商们正在竞相的缩小这些装置以满足实际应用的同时也不减小核磁共振的频率保证使用效果。再比如,在线UHPLC分析方法中,即使几分钟的运行时间也会影响实时监测,而且需要复杂的自动化采样设备,因此目前这种技术更常采用旁线监控的方式。


对于礼来来说,在线金属分析仍然是一个重要的需求。“从本质上说,集成的连续生产工艺消除了传统制药工艺的许多中间间断点。没有这些间断点,无机物(盐和金属)需要通过许多后续的单元操作除去。对于这些类型的杂质,连续的萃取操作是不合适的,目前我们使用基于X射线荧光(XRF)技术的旁线仪器来对这些后处理操作单元的金属进行分析。如果能有一个在线定量金属分析仪器以支持持续的工艺开发,那将会更加方便。”Lambertus解释说。他还希望看到更多的传统氧气和pH值传感器在以后能具有化学兼容性和稳定性以用于水/有机混合物或纯有机溶剂的检测。


纳米粒子-中值粒径一般在100-600nm范围内-也存在在线分析的问题,Matos说,“涉及纳米粒子的应用越来越多,制造技术通常是连续性的(如共沉淀,湿磨等)。虽然已经建立了确定目标化合物溶液浓度的技术,但纳米范围的粒度分布的实时测量仍然不能满足实际使用”


应用难点

由于需要采样的过程各异,经常使用不同采样技术的组合,所以Maloney认为,能够采样、稀释和提供代表性样品的自动采样系统对于在线HPLC,HPLC-MS或在线GC等敏感的PAT技术是必不可少的。例如,一个生产过程中的悬浮固体或沉淀物可能堵塞自动取样装置的小直径管道。过饱和溶液的取样可能是具有挑战性的,并且通常需要在正常工艺温度下淬火或稀释以防止固体结垢。


一部分难点还在于确定何时需要什么工具。Hillier说:“为了实现最佳的工艺性能,通常使用‘厨房-水槽’方法,用尽可能多的工具监测反应中可能发生的所有可能的事情。另一部分难点是协调、收集和传播不同的数据,以便对过程控制分析和应用。  Matos说,确保采样频率以获得预期的过程动态和过程理解,并且允许适当和及时的反馈控制是非常重要的。


将PAT数据转换为有助于进行决策的有意义的信息是另一个重大挑战。礼来的研究科学家Bradley Campbell表示,简单的传感器可以很容易地将二维数据(压力,温度,流量)纳入分布式控制系统(DCS),而将多维数据(HPLC,HPLC-MS,FTIR,Raman等)集成到DCS里还很具有挑战性。


 “很多用于在线监测的的分析技术都被设计成台式仪器以支持连续的过程监测。虽然分析仪器的硬件设计考虑到了灵活性,但软件并非总是如此。很多分析仪器控制环节、数据处理和报告软件并没有设计成DCS可以使用的通信格式和导出数据”。Campbell说。目前有几家过程控制仪器供应商正在研究这个问题并提供测试解决方案,但是还没有一个平台可以将所有数据类型集成到一个数据包中。


不懈的努力

希尔(Hillier)说,Waters不仅与制药客户密切合作,还与其他采样软件控制系统提供商合作开发全面的PAT解决方案。“我们大部分时间都花在与其他公司合作上,我们正在采取一种不可知论的方法,因为我们的客户往往对他们选择的取样设备、数据分析软件和控制系统有偏好,我们的色谱解决方案必须能和他们偏好的设备、软件、系统协调工作”。


Matos还注意到, PAT仪器制造商都致力于改进相关技术和采样性能,同时也与连续生产设备的制造商进行合作共同开发。“连续处理过程的PAT不是随意的。收集信息、建立有效的商业生产控制策略是必要的。制药届对连续生产不断增加的兴趣为PAT设备制造商在以下三个方向的技术推进创造了良好的环境:提高规格、增加现有技术以及已有技术的分析能力,调整已台式化的分析技术设备以进行实时测量,并进一步实现简化以降低成本”。


由于过程工程和分析技术方面的问题已经被克服,所以对于DCS、过程历史记录和过程控制模型来说,开发一个集成的过程控制策略就避不开PAT数据。根据Campbell的说法,PAT数据必须在过程控制图中可视化,并采取适当的自动化措施,以尽量减少操作人员的干预,并在适当时进行实时决策。


除了开发基于PAT的控制策略之外,在线监控的连续流程的丰富数据条件最终应该允许进行实时测试(RTRT)。Matos说:“通过使用物理、化学或数学分析,制药公司将因提高质量保证(基于更多数据的决策)和提高生产效率(缩短周期时间,库存等)等而从RTRT中获益。”


原文题目:PAT for Continuous API Manufacturing Progresses

作者:Cynthia A.Challener

来源:Apr 02, 2017,Pharmaceutical Technology Volume 41, Issue 4,pg 22–27
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